• facebook
  • Linkedin
  • youtube

З бесперапынным развіццём тэхналогіі малекулярнай біялогіі ўзаемасувязь паміж геннымі мутацыямі і дэфектамі і захворваннямі набывала ўсё больш глыбокае разуменне.Нуклеінавыя кіслоты прыцягнулі вялікую ўвагу з-за іх вялікага патэнцыялу прымянення ў дыягностыцы і лячэнні захворванняў.Прэпараты нуклеінавых кіслот адносяцца да штучна сінтэзаваных фрагментаў ДНК або РНК з функцыямі лячэння захворвання.Такія прэпараты могуць непасрэдна ўздзейнічаць на хваробатворныя гены-мішэні або мРНК-мішэні, якія выклікаюць хваробу, і гуляюць ролю ў лячэнні захворванняў на генным узроўні.У параўнанні з традыцыйнымі лекамі з невялікімі малекуламі і лекамі з антыцеламі, прэпараты нуклеінавых кіслот могуць рэгуляваць экспрэсію хваробатворных генаў ад кораня і валодаюць характарыстыкамі «лячэння сімптомаў і лячэння першапрычыны».Прэпараты нуклеінавых кіслот таксама маюць відавочныя перавагі, такія як высокая эфектыўнасць, нізкая таксічнасць і высокая спецыфічнасць.З таго часу, як у 1998 годзе быў выпушчаны першы прэпарат нуклеінавых кіслот фомівірсен натрыю, многія прэпараты нуклеінавых кіслот былі дазволены для клінічнага лячэння.

Прэпараты нуклеінавых кіслот, прадстаўленыя ў цяперашні час на сусветным рынку, у асноўным уключаюць антысэнсавую нуклеінавую кіслату (ASO), малую інтэрферуючую РНК (siRNA) і аптамеры нуклеінавых кіслот.За выключэннем аптамераў нуклеінавых кіслот (якія могуць перавышаць 30 нуклеатыдаў), прэпараты нуклеінавых кіслот звычайна ўяўляюць сабой алігануклеатыды, якія складаюцца з 12-30 нуклеатыдаў, таксама вядомыя як алігануклеатыды.Акрамя таго, мікраРНК, рыбазімы і дэзаксірыбазімы таксама паказалі вялікае значэнне развіцця ў лячэнні розных захворванняў.Прэпараты нуклеінавых кіслот сёння сталі адным з найбольш перспектыўных напрамкаў даследаванняў і развіцця біямедыцыны.

Прыклады зацверджаных прэпаратаў нуклеінавых кіслот

асдсада

Антысэнсавая нуклеінавая кіслата

Антысэнс-тэхналогія - гэта новая тэхналогія распрацоўкі лекавых сродкаў, заснаваная на прынцыпе базавай камплементацыі Уотсана-Крыка з выкарыстаннем спецыфічных камплементарных фрагментаў ДНК або РНК, штучна сінтэзаваных або сінтэзаваных арганізмам для спецыяльнай рэгуляцыі экспрэсіі генаў-мішэняў.Антысэнсавая нуклеінавая кіслата мае паслядоўнасць асноў, камплементарную РНК-мішэні, і можа спецыфічна з ёй звязвацца.Антысэнсавыя нуклеінавыя кіслоты звычайна ўключаюць антысэнсавую ДНК, антысэнсавую РНК і рыбазімы.Сярод іх, дзякуючы характарыстыкам высокай стабільнасці і нізкай кошту антысэнсавай ДНК, антысэнсавая ДНК займае дамінуючае становішча ў сучасных даследаваннях і прымяненні антысэнсавых прэпаратаў нуклеінавых кіслот.

Фомивирсен натрыю (гандлёвая назва Vitravene) быў распрацаваны Ionis Novartis.У жніўні 1998 года FDA зацвердзіла яго для лячэння цітомегаловірусного рэтыніту ў пацыентаў з аслабленым імунітэтам (у асноўным хворых на СНІД), стаўшы першым прэпаратам нуклеінавай кіслаты, які выйшаў на рынак.Фомивирсен інгібіруе частковую экспрэсію бялку ЦМВ шляхам звязвання са спецыфічнай мРНК (IE2), тым самым рэгулюючы экспрэсію вірусных генаў для дасягнення тэрапеўтычнага эфекту.Аднак з-за з'яўлення высокаэфектыўнай антырэтравіруснай тэрапіі, якая значна скараціла колькасць пацыентаў, у 2002 і 2006 гадах кампанія Novartis адмяніла рэгістрацыю прэпаратаў Fomivirsen у Еўропе і ЗША адпаведна, і гэты прадукт быў прыпынены з рынку.

Мипомерсен натрыю (гандлёвая назва Kynamro) - прэпарат АСО, распрацаваны французскай кампаніяй Genzyme.У студзені 2013 года FDA ухваліла яго для лячэння гомозиготной сямейнай гіперхалестэрынямія.Mipomersen інгібіруе экспрэсію бялку APOB-100 (аполіпапратэіна), звязваючыся з апобай-100 мРНК, што значна зніжаючы ліпапратэінавую халестэрын з нізкай шчыльнасцю чалавека, ліпапратэіна з нізкай шчыльнасцю і іншых паказчыкаў, але з-за пабочных эфектаў, такіх як дастаўкі, 13 снежня 2012 г., 13, 2012 г., у той дзень, EMA таксама перасягнула ў заяўку на наркотык.

У верасні 2016 года Eteplirsen (гандлёвая назва Exon 51), распрацаваны кампаніяй Sarepta для лячэння мышачнай дыстрафіі Дюшенна (МДД), быў ухвалены FDA.Пацыенты з МДД не могуць звычайна экспрэсаваць функцыянальны антыатрафічны бялок з-за мутацый у гене МДД у арганізме.Этэплірсен спецыфічна звязваецца з экзонам 51 папярэдняй інфармацыйнай РНК (прэ-мРНК) бялку, выдаляе экзон 51 і аднаўляе некаторыя наступныя гены. Нармальную экспрэсію, транскрыпцыю і трансляцыю для атрымання часткі дыстрафіну для дасягнення тэрапеўтычнага эфекту.

Нусінерсен - гэта прэпарат ASO, распрацаваны Spinraza для лячэння спінальнай мышачнай атрафіі і быў ухвалены FDA 23 снежня 2016 г. У 2018 г. Inotesen, распрацаваны Tegsedi для лячэння спадчыннага транстырэцінавага амілаідозу ў дарослых, быў ухвалены FDA.У 2019 годзе Golodirsen, распрацаваны Сарэптай для лячэння мышачнай дыстрафіі Дюшенна, быў ухвалены FDA.Ён мае той жа механізм дзеяння, што і Eteplirsen, і месцам яго дзеяння становіцца экзон 53. У тым жа годзе Volanesorsen, сумесна распрацаваны Ionisand Akcea для лячэння сямейнай гіперхіламікранеміі, быў ухвалены Еўрапейскім агенцтвам па леках (EMA).Воланезорсен рэгулюе метабалізм трыгліцерыдаў шляхам інгібіравання выпрацоўкі аполіпапратэіна C-Ⅲ, але ён таксама мае пабочны эфект - зніжэнне ўзроўню трамбацытаў.

 

Дэфібратыд - гэта сумесь алігануклеатыдаў са ўласцівасцямі плазміну, распрацаваная Jazz.Ён змяшчае 90% адналанцуговай ДНК і 10% двухцепочечной ДНК.Ён быў зацверджаны EMA ў 2013 годзе, а затым ухвалены FDA для лячэння цяжкіх пячоначных вен.Окклюзіонную хвароба.Дэфібратыд можа павялічваць актыўнасць плазміну, павялічваць актыватар плазмінагену, спрыяць павышэнню рэгуляцыі тромбамадуліна і зніжаць экспрэсію фактару фон Вілебранда і інгібітараў актыватара плазмінагену для дасягнення тэрапеўтычнага эфекту

міРНК     

siRNA - гэта невялікі фрагмент РНК з пэўнай даўжынёй і паслядоўнасцю, атрыманы шляхам разразання мэтавай РНК.Гэтыя siRNAs могуць спецыфічна выклікаць дэградацыю мРНК-мішэні і дасягнуць эфектаў сайленсинга генаў.У параўнанні з хімічнымі прэпаратамі малой малекулы, эфект маўчання генаў прэпаратаў siRNA мае высокую спецыфічнасць і эфектыўнасць.

11 жніўня 2018 г. FDA зацвердзіла і афіцыйна выпусціла на рынак першы прэпарат siRNA patisiran (гандлёвая назва Onpattro).Гэта адна з галоўных вех у гісторыі развіцця тэхналогіі РНК-інтэрферэнцыі.Patisiran быў сумесна распрацаваны Alnylam і Genzyme, даччынай кампаніяй Sanofi.Гэта прэпарат siRNA для лячэння спадчыннага тыраксін-апасродкаванага амілаідозам.У 2019 г. гівасіран (гандлёвая назва Givlaari) быў ухвалены FDA як другі прэпарат siRNA для лячэння вострай пячоначнай парфірыі ў дарослых.У 2020 годзе Alnylam распрацавала асноўны прэпарат I тыпу для лячэння дзяцей і дарослых.Lumasiran з высокай оксалурией быў ухвалены FDA.У снежні 2020 года Inclisiran, сумесна распрацаваны Novartis і Alnylam для лячэння гіперхалестэрыняміі або змешанай дысліпідэміі ў дарослых, быў ухвалены EMA.

Аптамер

Аптамеры нуклеінавых кіслот - гэта алігануклеатыды, якія могуць звязвацца з рознымі малекуламі-мішэнямі, такімі як невялікія арганічныя малекулы, ДНК, РНК, поліпептыды або вавёркі з высокай аффинностью і спецыфічнасцю.У параўнанні з антыцеламі, аптамеры нуклеінавых кіслот валодаюць характарыстыкамі простага сінтэзу, меншага кошту і шырокага спектру мішэняў, а таксама маюць больш шырокі патэнцыял для прымянення лекаў у дыягностыцы, лячэнні і прафілактыцы захворванняў.

Пегаптаніб з'яўляецца першым аптамерным прэпаратам нуклеінавых кіслот, распрацаваным Valeant для лячэння вільготнай узроставай дэгенерацыі жоўтай плямы і быў зацверджаны FDA ў 2004 годзе. Пасля ён быў ухвалены EMA і PMDA ў студзені 2006 і ліпені 2008 года і выйшаў на рынак.Пегаптаніб інгібіруе ангіягенез праз камбінацыю прасторавай структуры і фактару росту эндатэлю сасудаў для дасягнення тэрапеўтычных эфектаў.З тых часоў ён сутыкнуўся з канкурэнцыяй з боку аналагічных прэпаратаў Lucentis, і яго доля на рынку значна ўпала.

Прэпараты нуклеінавых кіслот сталі гарачай кропкай на рынку клінічных лекаў і новых лекаў дзякуючы іх выдатнаму лячэбнаму эфекту і кароткаму цыклу распрацоўкі.З'яўляючыся новым лекам, ён сутыкаецца з праблемамі, адначасова сутыкаючыся з магчымасцямі.З-за яго экзагенных характарыстык спецыфічнасць, стабільнасць і эфектыўная дастаўка нуклеінавых кіслот сталі асноўнымі крытэрыямі для ацэнкі таго, ці могуць алігануклеатыды стаць высокаэфектыўнымі прэпаратамі нуклеінавых кіслот.Непрыцэльныя эфекты заўсёды былі ключавым пунктам прэпаратаў нуклеінавых кіслот, які нельга ігнараваць.Аднак прэпараты нуклеінавых кіслот могуць уплываць на экспрэсію хваробатворных генаў ад кораня і могуць дасягнуць спецыфічнасці паслядоўнасці на ўзроўні аднаго падставы, што мае характарыстыкі «лячэння асноўнай прычыны і лячэння сімптомаў».Улічваючы зменлівасць усё большай колькасці захворванняў, толькі генетычнае лячэнне можа дасягнуць пастаянных вынікаў.З бесперапынным удасканаленнем, удасканаленнем і прагрэсам адпаведных тэхналогій прэпараты нуклеінавых кіслот, прадстаўленыя антысэнсавымі нуклеінавымі кіслотамі, siRNA і аптамерамі нуклеінавых кіслот, несумненна, пакладуць пачатак новай хвалі ў лячэнні захворванняў і фармацэўтычнай прамысловасці.

Rспасылкі:

[1] Лю Шаоцзінь, Фэн Сюэцзяо, Ван Цзюньшу, Сяо Чжэнцян, Чэн Піншэн.Аналіз рынку прэпаратаў нуклеінавых кіслот у маёй краіне і контрмеры [J].Кітайскі часопіс біялагічнай інжынерыі, 2021, 41 (07): 99-109.

[2] Чэнь Вэньфэй, У Фухуа, Чжан Чжыжун, Сунь Сюнь.Прагрэс даследаванняў у галіне фармакалогіі прададзеных на рынку прэпаратаў нуклеінавых кіслот [J].Кітайскі часопіс фармацэўтыкі, 2020, 51 (12): 1487-1496.

[3] Ван Цзюнь, Ван Лань, Лу Цзячжэнь, Хуан Чжэнь.Аналіз эфектыўнасці і ход даследаванняў прададзеных на рынку прэпаратаў нуклеінавых кіслот [J].Кітайскі часопіс новых лекаў, 2019, 28 (18): 2217-2224.

Пра аўтара: Ша Луо, супрацоўнік даследаванняў і распрацовак кітайскай медыцыны, цяпер працуе ў буйной айчыннай кампаніі па даследаванні і распрацоўцы лекаў і займаецца даследаваннем і распрацоўкай новых кітайскіх лекаў.

Спадарожныя тавары:

Набор Cell Direct RT-qPCR


Час публікацыі: 19 лістапада 2021 г