• facebook
  • Linkedin
  • youtube

Крыніца: Medical Micro

Пасля ўспышкі COVID-19 дзве мРНК-вакцыны былі хутка адобраны для продажу, што прыцягнула больш увагі да распрацоўкі прэпаратаў нуклеінавых кіслот.У апошнія гады шэраг прэпаратаў нуклеінавых кіслот, якія могуць стаць папулярнымі прэпаратамі, апублікавалі клінічныя дадзеныя, якія ахопліваюць хваробы сэрца і абмену рэчываў, хваробы печані і розныя рэдкія захворванні.Чакаецца, што прэпараты нуклеінавых кіслот стануць наступнымі лекамі з малымі малекуламі і прэпаратамі з антыцеламі.Трэці па колькасці від наркотыкаў.

тэрмінова1

Катэгорыя прэпаратаў нуклеінавых кіслот

Нуклеінавая кіслата - гэта біялагічнае высокамалекулярнае злучэнне, якое ўтвараецца ў выніку полімерызацыі многіх нуклеатыдаў, і з'яўляецца адным з самых асноўных рэчываў жыцця.Прэпараты нуклеінавых кіслот - гэта розныя алігарыбануклеатыды (РНК) або алігадэзаксірыбануклеатыды (ДНК) з рознымі функцыямі, якія могуць непасрэдна ўздзейнічаць на хваробатворныя гены-мішэні або мРНК-мішэні для лячэння захворванняў на генным узроўні Роля.

тэрмінова2

▲Працэс сінтэзу ад ДНК да РНК да бялку (Крыніца выявы: bing)

 

У цяперашні час асноўныя прэпараты нуклеінавых кіслот ўключаюць антысэнсавую нуклеінавую кіслату (ASO), малую інтэрферуючую РНК (siRNA), мікраРНК (міРНК), малую актывуючую РНК (saRNA), інфармацыйную РНК (мРНК), аптамер і рибозим., Прэпараты, кан'югаваныя антыцеламі з нуклеінавай кіслатой (ARC) і г.д.

Акрамя мРНК, даследаванні і распрацоўка іншых прэпаратаў нуклеінавых кіслот таксама атрымалі больш увагі ў апошнія гады.У 2018 годзе быў ухвалены першы ў свеце прэпарат siRNA (Patisiran), і гэта быў першы прэпарат нуклеінавых кіслот, які выкарыстоўвае сістэму дастаўкі LNP.У апошнія гады хуткасць рынку прэпаратаў нуклеінавых кіслот таксама паскорылася.Толькі ў 2018-2020 гадах існуе 4 прэпараты siRNA, былі зацверджаны тры прэпараты ASO (FDA і EMA).Акрамя таго, Aptamer, miRNA і іншыя палі таксама маюць шмат лекаў у клінічнай стадыі.

тэрмінова1

Перавагі і праблемы прэпаратаў нуклеінавых кіслот

Пачынаючы з 1980-х гадоў даследаванні і распрацоўка новых лекавых прэпаратаў, арыентаваных на мішэні, паступова пашыраліся, і была выяўлена вялікая колькасць новых лекаў;традыцыйныя хімічныя прэпараты з невялікімі малекуламі і прэпараты з антыцеламі аказваюць фармакалагічныя эфекты, звязваючыся з вавёркамі-мішэнямі.Вавёркамі-мішэнямі могуць быць ферменты, рэцэптары, іённыя каналы і г.д.

Нягледзячы на ​​​​тое, што нізкамалекулярныя прэпараты маюць такія перавагі, як простая вытворчасць, пероральное ўвядзенне, лепшыя фармакокинетические ўласцівасці і лёгкае праходжанне праз клеткавыя мембраны, на іх развіццё ўплывае здольнасць мішэні да лекаў (а таксама тое, ці мае бялок-мішэнь адпаведную структуру і памер кішэні)., Глыбіня, палярнасць і г.д.);згодна з артыкулам у Nature2018, толькі 3000 з ~20 000 бялкоў, закадзіраваных у геноме чалавека, могуць быць лекамі, і толькі для 700 распрацаваны адпаведныя лекі (пераважна з невялікіх малекул).

Самая вялікая перавага прэпаратаў нуклеінавых кіслот заключаецца ў тым, што розныя лекі можна распрацоўваць толькі шляхам змены паслядоўнасці асноў нуклеінавай кіслаты.У параўнанні з прэпаратамі, якія працуюць на традыцыйным узроўні бялку, працэс яго распрацоўкі просты, эфектыўны і біялагічна спецыфічны;у параўнанні з лячэннем на ўзроўні геномнай ДНК, прэпараты нуклеінавых кіслот не маюць рызыкі інтэграцыі генаў і больш гнуткія падчас лячэння.Прыём лекаў можна спыніць, калі лячэнне не патрабуецца.

Прэпараты нуклеінавых кіслот валодаюць відавочнымі перавагамі, такімі як высокая спецыфічнасць, высокая эфектыўнасць і працяглы эфект.Аднак, маючы мноства пераваг і паскоранае развіццё, прэпараты нуклеінавых кіслот таксама сутыкаюцца з рознымі праблемамі.

Адным з іх з'яўляецца мадыфікацыя РНК для павышэння стабільнасці прэпаратаў нуклеінавых кіслот і зніжэння імунагеннасці.

Другі - распрацоўка носьбітаў для забеспячэння стабільнасці РНК у працэсе пераносу нуклеінавых кіслот і лекаў нуклеінавых кіслот для дасягнення клетак-мішэняў/органаў-мішэняў;

Трэцяе — удасканаленне сістэмы дастаўкі лекаў.Як палепшыць сістэму дастаўкі лекаў, каб дасягнуць таго ж эфекту з нізкімі дозамі.

тэрмінова1

Хімічная мадыфікацыя прэпаратаў нуклеінавых кіслот

Экзагенныя прэпараты нуклеінавых кіслот павінны пераадолець шматлікія перашкоды, каб патрапіць у арганізм і адыграць сваю ролю.Гэтыя перашкоды таксама выклікалі цяжкасці ў распрацоўцы прэпаратаў нуклеінавых кіслот.Аднак з развіццём новых тэхналогій некаторыя праблемы ўжо вырашаны шляхам хімічнай мадыфікацыі.І прарыў у тэхналогіі сістэмы дастаўкі адыграў важную ролю ў распрацоўцы прэпаратаў нуклеінавых кіслот.

Хімічная мадыфікацыя можа павысіць здольнасць прэпаратаў РНК супрацьстаяць дэградацыі эндагеннымі эндануклеазамі і экзануклеазамі і значна павысіць эфектыўнасць лекаў.Для прэпаратаў siRNA хімічная мадыфікацыя можа таксама павысіць селектыўнасць іх антысэнсавых ланцугоў, каб знізіць нецэлевую актыўнасць РНКі, а таксама змяніць фізічныя і хімічныя ўласцівасці для павышэння магчымасці дастаўкі.

1. Хімічная мадыфікацыя цукру

На ранняй стадыі распрацоўкі прэпаратаў нуклеінавых кіслот многія злучэнні нуклеінавых кіслот дэманстравалі добрую біялагічную актыўнасць in vitro, але іх актыўнасць in vivo была значна зніжана або цалкам страчана.Асноўная прычына ў тым, што немадыфікаваныя нуклеінавыя кіслоты лёгка расшчапляюцца ферментамі або іншымі эндагеннымі рэчывамі ў арганізме.Хімічная мадыфікацыя цукру ў асноўным уключае мадыфікацыю гідраксілу (2'OH) цукру ў 2-палажэнні да метокси (2'OMe), фтору (F) або (2'MOE).Гэтыя мадыфікацыі могуць паспяхова павялічыць актыўнасць і селектыўнасць, паменшыць пабочныя эфекты і паменшыць пабочныя эфекты.

тэрмінова3

▲Хімічная мадыфікацыя цукру (крыніца малюнка: спасылка 4)

2. Мадыфікацыя шкілета фосфарнай кіслатой

Найбольш часта выкарыстоўванай хімічнай мадыфікацыяй фасфатнай асновы з'яўляецца фасфаратыёат, гэта значыць немосткавы кісларод у фасфатнай асновы нуклеатыду замяняецца серай (мадыфікацыя PS).Мадыфікацыя PS можа супрацьстаяць дэградацыі нуклеаз і ўзмацняць узаемадзеянне прэпаратаў нуклеінавых кіслот і бялкоў плазмы.Звязвае здольнасць, зніжае хуткасць нырачнага кліранс і павялічвае перыяд паўраспаду.

тэрмінова4

▲Пераўтварэнне фасфаратыёата (крыніца малюнка: спасылка 4)

Нягледзячы на ​​тое, што PS можа паменшыць сродство нуклеінавых кіслот і генаў-мішэняў, мадыфікацыя PS з'яўляецца больш гідрафобнай і стабільнай, таму яна па-ранейшаму з'яўляецца важнай мадыфікацыяй пры ўмяшанні ў малыя нуклеінавыя кіслоты і антысэнсавыя нуклеінавыя кіслоты.

3. Мадыфікацыя пяцічленнага кольца рыбозы

Мадыфікацыя пяцічленнага кольцы рыбозы называецца хімічнай мадыфікацыяй трэцяга пакалення, у тым ліку BNA нуклеінавых кіслот, зачыненых нуклеінавай кіслатой з мостам, пептыд нуклеінавай кіслаты PNA, фосфарадыямід марфаліна алігануклеатыд PMO, гэтыя мадыфікацыі могуць яшчэ больш павысіць устойлівасць да прэпаратаў нуклеінавых кіслот да нуклеаз, палепшаную афіннасць і спецыфічнасць і г.д.

4. Іншыя хімічныя мадыфікацыі

У адказ на розныя патрэбы прэпаратаў нуклеінавых кіслот даследчыкі звычайна ўносяць мадыфікацыі і пераўтварэнні асноў і нуклеатыдных ланцугоў для павышэння стабільнасці прэпаратаў нуклеінавых кіслот.

Да гэтага часу ўсе прэпараты, накіраваныя на РНК, ухваленыя FDA, з'яўляюцца аналагамі РНК, атрыманымі хімічнай інжынерыяй, што пацвярджае карыснасць хімічнай мадыфікацыі.Адналанцуговыя алігануклеатыды для пэўных катэгорый хімічных мадыфікацый адрозніваюцца толькі паслядоўнасцю, але ўсе яны маюць падобныя фізічныя і хімічныя ўласцівасці і, такім чынам, маюць агульныя фармакокінетычныя і біялагічныя ўласцівасці.

Дастаўка і ўвядзенне прэпаратаў нуклеінавых кіслот

Прэпараты нуклеінавых кіслот, якія залежаць выключна ад хімічнай мадыфікацыі, па-ранейшаму лёгка хутка раскладаюцца ў цыркуляцыі крыві, іх няпроста назапашваць у тканінах-мішэнях, і ім няпроста эфектыўна пранікаць праз мембрану клеткі-мішэні, каб дасягнуць месца дзеяння ў цытаплазме.Такім чынам, патрэбна магутнасць сістэмы дастаўкі.

У цяперашні час вектары прэпаратаў нуклеінавых кіслот у асноўным дзеляцца на вірусныя і невірусныя вектары.Першы ўключае адэнавірус-асацыяваны вірус (AAV), лентивирус, адэнавірус і рэтравірус і г.д. Да іх адносяцца пераносчыкі ліпідаў, везікулы і таму падобнае.З пункту гледжання лекаў, якія прадаюцца на рынку, вірусныя вектары і носьбіты ліпідаў больш сталыя ў дастаўцы лекаў мРНК, у той час як малыя прэпараты нуклеінавых кіслот выкарыстоўваюць больш носьбітаў або тэхналагічных платформ, такіх як ліпасомы або GalNAc.

На сённяшні дзень большасць метадаў тэрапіі нуклеатыдамі, уключаючы амаль усе зацверджаныя прэпараты нуклеінавых кіслот, прымяняюцца мясцова, напрыклад, у вочы, спінны мозг і печань.Нуклеатыды звычайна ўяўляюць сабой вялікія гідрафільныя поліаніёны, і гэта ўласцівасць азначае, што яны не могуць лёгка прайсці праз плазматычную мембрану.У той жа час тэрапеўтычныя прэпараты на аснове алігануклеатыдаў звычайна не могуць перасякаць гематоэнцефаліческій бар'ер (ГЭБ), таму дастаўка ў цэнтральную нервовую сістэму (ЦНС) з'яўляецца наступнай праблемай для прэпаратаў нуклеінавых кіслот.

Варта адзначыць, што дызайн паслядоўнасці нуклеінавых кіслот і мадыфікацыя нуклеінавых кіслот у цяперашні час знаходзяцца ў цэнтры ўвагі даследчыкаў у гэтай галіне.Для хімічнай мадыфікацыі, хімічна мадыфікаванай нуклеінавай кіслаты, распрацоўкі або паляпшэння паслядоўнасці ненатуральных нуклеінавых кіслот, складу нуклеінавых кіслот, канструявання вектара, метадаў сінтэзу нуклеінавых кіслот і г.д. Тэхнічныя прадметы, як правіла, з'яўляюцца прадметамі патэнтавання.

У якасці прыкладу возьмем новы каранавірус.Паколькі яго РНК - гэта рэчыва, якое існуе ў прыродзе ў натуральным выглядзе, сама «РНК новага каранавіруса» не можа быць патэнтавана.Але калі навуковец упершыню вылучае або вылучае з новага каронавіруса невядомыя ў тэхніцы РНК або фрагменты, якія не вядомыя ў тэхніцы, і прымяняе гэта (напрыклад, трансфармуе ў вакцыну), то і нуклеінавая кіслата, і вакцына могуць атрымаць патэнтныя правы ў адпаведнасці з законам.Акрамя таго, штучна сінтэзаваныя малекулы нуклеінавых кіслот у даследаванні новага каранавіруса, такія як праймеры, зонды, sgRNA, вектары і г.д., з'яўляюцца аб'ектамі патэнтавання.

тэрмінова1

Заключныя словы

 

У адрозненне ад механізму традыцыйных хімічных прэпаратаў з невялікімі малекуламі і лекаў з антыцеламі, прэпараты нуклеінавых кіслот могуць пашырыць адкрыццё лекаў на генетычны ўзровень раней, чым бялкі.Можна прадбачыць, што з бесперапынным пашырэннем паказанняў і бесперапынным удасканаленнем тэхналогій дастаўкі і мадыфікацыі прэпараты нуклеінавых кіслот будуць папулярызаваць больш хворых пацыентаў і сапраўды стануць яшчэ адным класам выбуховых прадуктаў пасля хімічных прэпаратаў з невялікімі малекуламі і антыцелаў.

Даведачныя матэрыялы:

1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se

2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amiotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/

3. Лю Сі, Сунь Фанг, Тао Цічан;Майстар мудрасці.«Аналіз патэнтаздольнасці лекавых сродкаў нуклеінавых кіслот»

4. CICC: прэпараты нуклеінавых кіслот, час прыйшоў

Спадарожныя тавары:

Набор Cell Direct RT-qPCR

Набор Mouse Tail Direct PCR

Набор Animal Tissue Direct PCR


Час публікацыі: 24 верасня 2021 г